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系统性红斑狼疮的发病机制

发布时间:2019-08-10 19:48 来源:未知 编辑:admin

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  展开全部统性红斑狼疮(SLE)是一种多系统受累的自身免疫性疾病,其病理机制十分复杂,涉及遗传、各种自身抗体、雌激素受体、Th细胞和B细胞功能亢进、Ts细胞功能降低、单核吞噬细胞、补体及其受体清除功能障碍和多种细胞因子等因素,病因是多方面的。至今,虽然发病机制尚不完全清楚,但涉及上述因素却作了大量而有意义的研究工作,现仅就已掌握的资料作一简要综述。

  50多年来,人们注意到发病有明显的性别差异,并与女性年龄有关。育龄妇女的发病率是男性的10倍,非育龄妇女发病率为男性的3倍。在小鼠亦见到上述趋势,雌鼠发病早于、重于雄鼠。口服雌激素避孕药的SLE妇女,会出现SLE临床的初期症状或使病情恶化(1)。Junlger研究证实,男性SLE患者血中睾酮(TG)正常,雌二醇(E2)则升高;女性SLE患者Te降低、E2正常。但不论男女患者血中Te、E2水平高低,阴性SLE血中E2代谢产物16-羟雌酮一定升高,16-羟雌酮具有雌激素样活性,能与雌激素受体(ER)结合发挥作用,提示雌激素与SLE发生发展有关。

  F2必与特异性ER结合才能产生生物效应,ER不仅存在于性腺器官,山存在于脚腺、淋巴结、脾脏、网状组织、CNS和骨髓中,近年在OKT8+细胞亦发现ER。雌激素与ER结合产生如下作用,可能与SLE免疫失调有关:①雌激素与胸腺上皮中ER结合,便胸腺萎缩(2),降低胸腺素的产生,从而降低淋巴细胞活性;②在人或SLE模型(BZN/WF1),给E2治疗后均见到Ts活性与IL-2含量降低;在克氏综合征(Klinefelters syndrome)患者,用雄激素前0KT3+、OKT8+百分率降低,OKT4+/OK8+升高。以雄激素治疗后OTK3+、OKT8+及OKT4+/OKT8+均恢复正常,并与患者症状缓解一致(3-5);③E2 可促进B细胞的分化和成熟,SLE患者B细胞功能亢进可能是由于雌激素抑制Ts活性的结果(6);④E2能减少NK细胞数;⑤E2与单核巨噬细胞的ER结合后,延缓巨噬细胞对免疫复合物(IC)的清除,相反Te可增加此种清除作用(7)。已经肯定,雌激素通过与ER结合,引起Ts减少,T12与B细胞功能亢进,单核巨噬细胞清除IC能力降低,是SLE发病原因之一。

  SLE病人产生多种自身抗体,是其作为自身免疫病的重要依据之一。如:抗核抗体(ANA)、抗细胞浆抗体及各种抗细胞抗体等,其中州ANA在SLE致病与诊断上具有重要意义,但近来亦有不同看法。现将与SLE发病有关的自身抗体总结如下(8)。

  1.抗该抗体(ANA):90%SLE患者循环中有ANA,对探讨SLE的发病机理与诊断具有较广泛的意义。但ANA对SLE并非完全特异(9),对诊断SLE又有一定局限性。目前已发现一些单一核成分抗体。有许多证据说明,ANA参与SLE的免疫复合物的形成,在SLE上发病中起作用(10)。ANA多数为IgG(87.5%)型,部分为IgM型(33%)。

  2.抗双链DNA抗体(抗ds-DNA抗体);为SLE患者抗ANA抗体的一种,又称抗天然DNA抗体(anti-nDNA),对SLE诊断具有高度特异性。活动期而未经治疗的SLE病人,75%以上可检出此种抗体,其滴度与疾病活动程度平行。应用免疫抑制剂后,其滴度迅速下降。病情能自然缓解者,这种抗体滴度则很低(11)。由ds-DNA与抗ds-DNA抗体形成的IC,在SLE发病和SLE性肾炎中起重要作用,因此有人认为此IC的检测对SLE具有特异性。

  3.抗单链DNA抗体(抗ss-DNA抗体):为SLE病人抗DNA抗体的另一种,又称抗变性DNA抗体(anti-dDNA)。抗ss-DNA抗体在SLE患者血清中检出率很高,尤其是药源性SLE。可与抗ds-DNA抗体同时出现,亦可不同时出现或仅出现一种。Meddison等指出(12),ANA阴性的病人57%有抗ss-DNA抗体。由于此抗体在其它结缔组织疾病和慢性活动性肝炎多以低效价出现,故对SLE没有抗ds-DNA抗体那样高的特异性。但在ANA阴性而临床表现符合SLE的病人中确有一定价值。

  上述两种抗DNA抗体,抗原为DNA。研究证明SLE血中的DNA分子为内源性,可能是由于淋巴细胞中DNA降解产生,且未能及时被清除的那部分DNA。SLE患者血清中有高G+C% 基特异结构的DNA为抗DNA抗体的抗原。SLE病人的抗DNA抗体颇多,除产生IC后造成组织器官的狼疮性损伤外,经抗体单克隆化研究还发现,抗DNA抗体具有一个非常重要的性质——交叉反应活动性,即单克隆的抗DNA抗体,可以同包括ss-DNA、z-DNA合成的多核苷酸、磷脂多糖、血小板、Raji细胞、组蛋白及带大量负电荷的结构在内的好多成分起反应,形成抗DNA抗体的多反应性,是形成SLE多器官损害的实质原因(13)。

  4.抗核糠蛋臼抗体(抗Sm抗体):为一种非核酸件的大分子结构,具体的抗原结构尚不清楚。在25%SLE病人中可以检出。一般认为此抗体对SLE亦具有高度特异性。抗Sm抗体的单独出现与SLE的CNS损伤有关,且易累及肾脏,亦易出现雷诺氏现象。然而具抗Sm抗体的意义尚难以评价,因为此种抗体常与ds-DNA抗体、抗nRNP抗体同时出现(8.14)。

  5.抗核糖核酸蛋白抗体(抗nRNP抗体):又称Mo抗体,Sm核nRNA是组成可溶性核抗原(ENA)的主要成分。nRNP与Sm抗原之间有密且联系,尽管它们具有各自的抗原决定簇,但其免疫反应多相伴随。约40%SLE病人可检出抗nRNP抗体。单独出现时,肾损害发生率低,但与其它抗体尤其ds- DNA抗体同时出现时,则可出现肾损害。具抗nRNP抗体者,雷诺氏现象、疤痕盘状损害发生率增加。抗nRNP抗体对SLE无特异性,因为混合性结缔组织疾病、药物性SLE都具有此种抗体。

  6.抗多聚二磷酸核糖腺苷抗体[抗Poly(ADP-ribose)抗体]:SLE患者血循环中存有Poly(ADP-ribose)与抗Poly(ADP-ribose)抗体结合的IC。Poly(ADP-ribose)结合活性限于IgFab片断,结合活性限值为20%,超过20%仅见于SLE和部分SLE样病人。而抗DNA抗体结合活性>30%,不仅见于SLE和SLE样病,也见于类风湿性关节炎、慢性活动性肝炎。因此提出对抗Poly(ADP-ribose)抗体的检测,可能比抗DNA抗体更具特异性(15)。

  7.抗胞浆抗原的沉淀性抗体(抗R0抗体):以KB细胞和人外周血白细胞作底物,提纯抗R0抗体作免疫荧光染色,发现抗R0抗体标记的荧光素着色于细胞浆,证明抗R0抗体为细胞浆中抗体。死于抗R0抗体阳性的SLE病人,肾洗脱含丰富的抗R0活性。提示由抗R0抗体与相应抗原组成的IC在SLE肾炎发病中起作用。新生儿SLE与抗R0抗体有密且关系,抗R0抗体被认为是这种疾病的标记,新生儿的抗R0抗体可能来自无任何症状的团体,但此母体血中确有抗R0抗体。

  8.抗神经组织成分抗体:SLE病人循环中有许多抗神经成分的IgC、IgM类自身抗体,且在脑脊液中存在脑反应性细胞毒抗体,这些抗体与小枢神经损害有关。其一为抗糖脂抗体,在有神经系统损害的SLE病人中,抗神经糖脂Asialo-GM1抗体(属IgG型)检出率很高。SLE产生抗Asialo-GM1抗体的机理尚不清楚,可能是带GM1的神经细胞与抗体结合,激活补体,导致脑组织的细胞毒性,此抗体对识别脑性狠疮有重要意义。另—种为抗神经原-2a抗体(抗Neuro-2a抗体),其相应抗原在鼠Neuro-2a细胞表面上,抗Neuro-2a抗体在脑性狙疮病人效价比无脑损害病人高2~6倍。

  9.抗心磷脂抗体(ACL):ACL抗体足结合磷脂抗原中的一种IgG、IgM或IgG-IgM复合型抗体,见于SLE及其它自身免疫疾病。SLE患者ACL抗仲水平与阳性率不仅明显异常增高,且ACL抗体(主要为IgG)水平与SLE患者疾病活动指数呈正相关。如10例伴肾损害SLE患者,ACL抗体阳性率高达85%,随着肾损害的改善,ACL抗体亦恢复或近于正常水平。目前认为ACL抗体与SLE多种临床症状有关,如:复发性血栓形成,习惯性流产,神经系统症状,网状青斑,小腿溃疡等。因此将与ACL抗体相关的征候群称为抗心磷脂抗体综合症(Articardiolipin Syttdrome),血栓形成是该综合症的主要特征(16)。

  SLE患者B细胞产生大量的IgG/IgM类抗体,以IgG占绝对优势。提示,SLE患者有免疫活性细胞免疫调节失调。

  1.免疫活性细胞的调节紊乱:B淋巴细胞反应性异常增高,为SLE患者免疫活性细胞异常突出的特点。B细胞过渡活化的原因有:①自发性活化,即在活动期的SLE患者,B细胞能自发地分泌高水平的抗DNA抗体。SLE患者存在两种产生抗DNA抗体的B细胞亚群,即CDs+B细胞,主要产生IgM类抗DNA抗体,CDs-B细胞产生IgG和IgA类抗体(17)。②Ts细胞数量减少和功能缺陷,Th细胞对辅助信号的高反应性及对抑制性信号的低反应性。甚至在SLE患者有异常的Th细胞,表型为CD4—/CDg—,表达α/β型TCR,这种细胞在正常人极少见,但在SLE体内异常增多,它能辅助B细胞产生IgG类抗DNA抗体和其他病理性自身抗体。③单核细胞参与调控抗DNA抗体合成。

  2.分裂源、抗原和介质的作用;美洲商陆(PWM)能诱导DNA病人产生IgM类抗DNA抗体:DNA能特异地激发活动期和缓解期SLE患者的PBMC分泌IgG类抗dsDNA抗体,而对正常细胞无明显影响推测SLE病人外周血中有分泌该抗体的记忆细胞(18)。近报道,IFN-γ,IL-2,PGE2,IL-6等,均能诱导SLE患者PBMC或B细胞分泌抗DNA抗体(19-21)。

  3.抗DNA独特型抗体的调节:利用单克隆抗体技术,从人杂交瘤细跑获得抗DNA的独特型抗体约230种。大多数正常人血中含抗ds-DNA独特型抗体,表现为Ab2α活性,与T、B细胞抗原结合后,具有抑制抗DNA抗体合成的作用。在SLE病人中,这些抗体普遍存在,它们表现为Ab2β和/或Ab2γ活性。促进抗DNA抗体的产生(18)。

  4.SLE病人T细胞集落形成能力与T细胞亚型的变化:T淋巴细胞集落形成单位(Colony forming unit of T lymphocyte,TL—CFU),可反映细胞免疫系统中具有T细胞增殖和分化能力的祖细胞或前体细胞的活性水平。这种集落形成细胞具有于细胞的特征,是外周血中唯一具有自我更新能力的细胞。苏亚平等发现(22、23),SLE病人外周血T淋巴细胞有集落形成能力,但数目上明显低于正常对照组,且有肾损吉病人的集落数办显著低于无肾损害组。同时,SLE患者T3+,T4+,T8+细胞低于对照组,T4+/T8+则高于对照组;活动期病人T细胞亚群低于非活动组,以T8+降低最明显,而T4+/T8+则明显升高。相关分折表明,T3+,T4+,T8+与TL-CFU呈正相关,与T4+/T8+则呈负相关。并测定ANA滴度与T细脑亚型的相关性,结果ANA滴度越高,T8+细胞数越低,两者呈负相关,而与T4+/T8+呈正相关。再次提示,SLE患者Tg,细胞缺损与B细胞过渡活化(产生过多的自身抗体)是其发病的重要机制(24)。

  于盂学等报道,SLE患者血中补体CT抑制因子(CTINH)明显高于正常人,TCINH为补体第一阶段活化的特异性抑制物,提示SLE患者补体活化有障碍。且经单向免疫扩散法检测,SLE病人C4含量明显低于正常人(25)。SLE不但补体数量低,而且补体受体功能缺陷,是SLE发生IC沉积的重要原因。C3b受体,即为I型补体受体(CR1),此受体主要分布于红细胞、单核巨噬细胞等处,其生物学功能是:①红细胞将与CR1结合的IC快速转运到肝脏处理与释放;②依靠单核吞噬细胞(MP)或中性多形核白细胞(PMN)吞噬C3b调理的颗拉或摄取C3b包被的IC;③调节B细胞分化和产生抗体(26、27)。采用同位素标记法测定,SLE患者红细胞上CR1数(2800±241)明显低于健康人(5014±155),患者的肾小球足突细胞、PMN和B细胞上CR1数均低于正常人。CR1低下多为后天获得性,但亦有一定遗传学因素,因红细胞上CR1高或低有家族聚集性。CR1缺陷是SLE患者循环中IC(CIC)清除障碍的最重要因素。

  正常情况下,CIC激活补体,并与红细胞的CR1结合,运送到肝、脾为MPS所吞噬;而且补体和CR1具有阻止IC在MPS以外“捕获”的作用,而SLE患者CR1数目减少,使红细胞对CIC粘附能力(RIA)缺失,导致IC的MPS之外“捕获”加速,造成IC在组织沉积。

  MPS是正常机体清除体内IC的重要场所,在动物试验中,若阻断MPS的吞噬功能,使IC在循环中增多,IC在组织中大量沉积(28)。李晓东等研究发现,SLE病人单核吞噬细胞FC受体(FC-R)介导的清除IC功能明显低于对照组 (SLEt1/2 233.44±172.69分,正常74.58±32.55分),且FC-R消除功能障碍与患者CIC及抗ds-DNA抗体水平有显著相关性。但SLE对非特异清除功能基本正常,提示非特异清除功能和受体介导的消除功能不同(29)。

  谢红付等利用PHA诱导、[3H]TdR掺入法研究发现,SLE患者及非活动期患者PBMC产生IL-2水平明显低于正常人(SLE37.15±14.7,正常62.31±25.97)(30)。郑敏等利用EliSA双抗体夹心法测定SLE患者血清中可溶性白介素—2受体(sIL-2R),血清此种抗体为反映体内T淋巴细胞激活状态的指标(31、32)。结果发现①SLE患者sIL-2R水平明显异常增高;②SLE患者sIL-2R水平与疾病活动性、器官损害呈正相关(32、34);利用WuTac单克隆抗体的间接荧光法,动态观察SLE患者外周血淋巴细胞在PHA诱导下细膜上IL-2R表达,发现SLE淋巴细胞上sIL-2R表达明显低于对照组(35)。Damle等证实(36),正常活化的Ts细胞不仅抑制细胞Th的增殖,还可抑制Th细跑释放sIL-2R。已如前述,SLE患者Ts数量与功能低下,Th/Ts比值升高,从而促进Th的增殖和功能亢进,进一步合成更多的IL-2R释放入血,造成sIL-2R显著增加,而留在细胞膜上或表达的IL-2R则减少(35)。

  近年来用IL-6依赖地细胞株B9的[3H]TdR掺入法,检测SLE患者PBMC产生IL-6的活性水平,结果活动期和非活动期SLE患者IL-6活性水平明显高于正常对照组(37、38)。IL-6由单核细胞、T细胞、B细胞分泌。Tanaka指出(39),SLE患者的B细胞可自发地产生IL-1、IL-4和IL-6。而IL-6重要的生物学功能之一是促进B细胞的分化并产生免疫球蛋白(40)。这样B细胞产生IL-6,IL-6又促进B细胞的分化,使B细胞功能连续处于高水平状态。

  SLE病人RP发生率为18-45%,甚至SLE病人的心、肺、肾也会发生RP(41)。探讨其发生原因,对SLE的防治有重要意义。用ELISA法对SLE病人血清中IbG和IgM、ACL抗体进行检测,发现有RP组病人IgG型ACL抗体阳性人数比无RP组显著增高,而IgG型ACL阳性者皮肤血管炎样损伤亦增加(42),因为ACL抗体可与血管内皮细胞膜上磷脂结合,是引发血管炎的原因。另有报道,具有RP现象的SLE病人,血清中TXA2代谢产物TXB2明显高于无RP者(43),说明SLE患者血管痉挛原因可能是TXA2合成释放增多而致。TXA2的合成与释放可由血管炎诱发,TXA2增多又使血管痉挛和形成血栓,加重血管炎症状,形成恶性循环。

  就是自身免疫紊乱了,自己认不认识自己人,内部打起来了,你就的病了。打得凶的时候你就有症状,哪凶哪症状重,暂时休战时你就没症状,但如果战场破坏得太厉害,就会有些症状持续存在。治疗方法就是让那些好斗分子都休息,就是常说的免疫抑制剂,但是也会让他们在真有敌人时也失去作战能力。

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